Studie 329: Re-Analyse bezweifelt Effektivität und Sicherheit von SSRI für Jugendliche
Donnerstag, 17. September 2015
Adelaide – Die Re-Analyse einer zunächst einflussreichen und dann zunehmend kontroversen Studie zum Einsatz des Serotonin-Wiederaufnahmehemmers (SSRI) Paroxetin bei Jugendlichen mit Major-Depression kommt im Britischen Ärzteblatt (BMJ 2015; 351: h4320) zu einer ganz anderen Einschätzung zur Effektivität und Sicherheit des Antidepressivums als die Originalpublikation.Die randomisierte Studie 329 hatte zwischen 1994 und 1998 an 275 Jugendlichen (Alter 12 bis 18 Jahre) mit Major-Depression die Effektivität und Sicherheit des damals noch neuen SSRI Paroxetin mit dem älteren trizyklischen Antidepressivum Imipramin und mit Placebo verglichen. Die Ergebnisse blieben hinter den Erwartungen des Herstellers SmithKline Beecham zurück. Paroxetin war nicht effektiver als Imipramin, und der Unterschied zum Placebo-Arm war minimal. Die Verträglichkeit von Paroxetin war erfahrungsgemäß besser als bei Imipramin.
Doch bei elf von 93 Patienten im Paroxetin-Arm (versus 2 von 87 im Placebo-Arm) war es zu schweren psychiatrischen Ereignissen gekommen, die häufig eine Hospitalisierung erforderlich machten. Darunter waren fünf Patienten, bei denen die Prüfärzte suizidale Gedanken oder Gestiken bemerkt hatten, und zwei Patienten waren in der Schule durch aggressives Verhalten aufgefallen. Zwei weitere Patienten erlitten eine Verschlechterung der Depression, einer entwickelte eine euphorische Stimmungslage. Der elfte Patient litt unter der Therapie mit Paroxetin unter schweren Kopfschmerzen.
Wie später bekannt gewordene Dokumente zeigen, verzichtete SmithKline Beecham (auch wegen schlechter Ergebnisse in einer zweiten Studie) darauf, bei der US-Arzneibehörde FDA die angestrebte Erweiterung der Zulassung auf Jugendliche zu beantragen. Ein weiterer Rückschlag war, dass das amerikanische Ärzteblatt JAMA 1999 die Publikation der Studie 329 ablehnte. Sie wurde schließlich 2001 im Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry (JAACAP) veröffentlicht, allerdings in einer veränderten Version.
Der Hersteller hatte eine PR-Firma mit einer Überarbeitung des Manuskripts beauftragt, offenbar um den Ergebnissen den richtigen „Dreh“ zu geben. Der Ghostwriter der Firma deutete die Suizidalität als „emotionale Labilität“ und die Aggressivität als „Verhaltensstörung“. Ein Zusammenhang mit der Medikation wurde nicht hergestellt. Die Verschlechterung der Depression und die Euphorie ließen sich als Therapieversagen deuten. Am Ende blieb es statt bei elf nur bei einem schweren psychiatrischen Ereignis (den Kopfschmerzen). Im Abstract der Publikation wurde Paroxetin als „im allgemeinen gut verträglich und wirksam“ bezeichnet.
SmithKline Beecham und später GlaxoSmithKline (GSK) nutzen die Daten der Studie, um Kinderpsychiater vom Nutzen von Paroxetin zu überzeugen und sie zu einer Off-Label-Verordnung zu veranlassen. Die Kampagne war erfolgreich. In den Jahren 2002 und 2003 stieg die Zahl der Verordnungen von Paroxetin an Teenager um 36 Prozent an. Dies rief schließlich die New Yorker Staatsanwaltschaft auf den Plan. Ihrer Ansicht nach verstieß der Hersteller gegen ein Werbeverbot, das in den USA strengen Regeln unterliegt. Übertritte werden mit hohen Bußen geahndet.
Mach einem langjährigen Verfahren zahlte GSK 2012 in einem Vergleich insgesamt 3 Milliarden US-Dollar an Strafgeldern. Die Manipulationen hatten 2003 – nach einem Bericht der BBC-Sendung Panorama – auch die britische Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) und die US-Arzneibehörde alarmiert. Die MHRA bezweifelte, dass Paroxetin bei Jugendlichen eine Wirkung hat. Die FDA warnte in der Folge mehrmals vor dem Suizidrisiko unter Paroxetin (und später auch anderer SSRI) bei jüngeren Patienten. Vom Einsatz von SSRI bei Jugendlichen wird heute allgemein abgeraten.
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Der Hersteller GSK, der weiterhin auf der Seriosität der damaligen Publikation besteht, hat sich – offenbar nach anfänglichem Zögern – bereit erklärt, den Forschern die Prüfberichte aller 275 Patienten zur Verfügung zu stellen. Die etwa 77.000 Seiten haben dann die Ressourcen der Forscher doch überfordert. Die angestrebte genaue Prüfung war ihnen nur bei 93 Prüfberichten möglich.
Die Re-Analyse zur Wirksamkeit ergab im Gegensatz zur Orginalpublikation, dass Paroxetin weder im Rückgang der Hamilton Depression Scale (HAM D) noch im Anteil der Responder eine bessere Wirkung erzielte als Imipramin oder Placebo. Der Anteil der Nebenwirkungen war in den 93 detailliert untersuchten Prüfberichten höher als in der Originalpublikation. Dies traf jedoch nicht nur für Paroxetin (plus 14 Prozent) zu, sondern auch für Imipramin (plus 7 Prozent) und für Placebo (plus 13 Prozent).
Die Zahl der Patienten mit suizidalem Verhalten oder Gedanken stieg von fünf in der Originalpublikation auf sieben. Hinzu kommen noch einmal vier Fälle, die in der Ausschleichphase auftraten. Die Gruppe um Jureidini moniert darüber hinaus noch einige andere Punkte, die zu einer verzerrten Darstellung der Ergebnisse führen könnten.
Insgesamt hat das Team keine groben Verstöße gegen die Regeln klinischer Studien gefunden, was bei einer korrekten Verblindung auch nicht zu erwarten ist. Ob sich die Mühen gelohnt haben, bleibt abzuwarten. Ein – nicht offen ausgesprochenes – Ziel der Publikation scheint es zu sein, die American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, den Herausgeber des JAACAP, zur Rücknahme der Publikation zu bewegen.
Dieses Ansinnen hat die medizinische Fachgesellschaft jedoch stets zurückgewiesen. Auch für die Gruppe von 22 Autoren um Martin Keller von der Brown University in Providence, Rhode Island hat die Diskussion um die Studie 329 keine beruflichen Konsequenzen gehabt.
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